Deveu-se, desde os fundamentos, aos esposos D. Francisca de Brito Sacola e ao Dezembargador Heitor de Pina, cavaleiro fidalgo da Casa Real, devotado colaborador do cardeal-infante D. Henrique e grande protector da Livraria da Universidade do Espírito Santo, para a qual deixou, em testamento, um legado de 10 000 cruzados, in gratio significationem. Para o efeito compraram terrenos situados ao fundo da Rua da Mesquita (actual D. Augusto Eduardo Nunes), onde existira, segundo as crónicas coetâneas, a primitiva Albergaria de S. João de Jerusalém, que vinha do tempo e fundação de D. Afonso Henriques e, obtendo de Roma a Bula expedida a 7 de Agosto de 1595, pelo Papa Clemente VIII, que autorizava a erecção do Colégio, deram início à obra com tanta urgência que, embora de traça grandiosa, pôde ser habitado antes de findar o ano de 1608.
Os Estatutos do novo edifício foram aprovados em Lisboa no dia 18 de Maio de 1607 e neles se especificaram as características da sua administração e frequência, ficando dependente, em princípio, simultaneamente, do Ordinário e da Companhia de Jesus. Podia manter treze alunos escolhidos por oposição ou como parentes dos fundadores, até ao quarto grau. No Colégio se congregava, anualmente, a Corporação da Universidade para sair em préstito solene no dia de Nossa Senhora da Conceição. Expulsos os jesuítas em 1759, o imóvel sofreu as vicissitudes impostas a esta Ordem Religiosa pelas leis do Estado e passou ao domínio da Coroa, que o vendeu em hasta pública. Ultimamente, entrou na posse do Ministério do Exército, que lhe introduziu modificações necessárias para o fim em vista - instalação do Hospital da 3.ª Região Militar. Concluído em 1608, o Colégio da Madre de Deus conserva, na actualidade, a feição original do seu todo arquitectónico. É um edifício discreto, de alvenaria, em planta rectangular, inspirado nos colégios similares da Purificação e Hospital da Piedade, todos coevos entre si, mas de linhas menos severas, tanto na traça interior como na exterior, que é decorada por simples janelas de ombreiras de granito, sem ferragens.
A fachada principal, voltada ao lado sul, escorada por cunhal de pedra aparelhada, conserva as antigas entradas colegiais e da capela, esta situada no topo nascente e que teve culto pouco tempo, pois estava por terminar no ano de 1726, como diz o Pe. António Franco, embora estivesse desenhada desde fins do séc. XVII. O portal, de simples guarnição de mármore, com reminiscências clássicas, de frontão triangular, conserva aberta em caracteres latinos, no dintel, este dístico: MAGNA.MATRI.DEI.D. O interior, profanado, serve ao presente de Gabinete do Director do Hospital Militar. Em belas e harmoniosas linhas de arquitectura barroca se levanta o claustro que, em planta quadrada e estilo toscano ocupa vasto espaço da construção, na banda norte-ocidente. Compõe-se de cinco vastos tramos de robustas colunas de mármore branco, de Estremoz, apoiadas em cunhais de granito, sendo as coberturas (certamente na origem em apainelados de madeira), feitas de simples abobadilhas protegidas por esticadores de ferro. O andar superior, primitivamente aberto, conserva vestígios dos capitéis esmagados nas cimalhas dos panos de alvenaria e tem agora janelas com padieiras de granito; o antigo corredor, espaçoso e cómodo, serve presentemente, no lanço leste, de enfermaria comum.
A escada principal, aberta em lanços de boa construção, com degraus de pedra, é ampla e bem lançada. No centro da quadra subsiste o poço colegial, feito em peças de mármore branco, também da região, com seu alto gargalo de secção rectangular. A fachada posterior do edifício, que deita para o pátio sobranceiro à cerca do Hospital da Misericórdia, na frente oriental, conserva a arcaria de quatro vãos, suportada por altos pilares de granito, em arcos de volta perfeita e bases quadradas, em obra utilitária datável de c.ª 1605. Na empena angular das dependências da face oeste, em alta cartela ovóide de estuque hoje caiada, existia armorial da Companhia de Jesus ou dos donatários.
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